我国药物性肝损伤流行病学研究现状

沈弢,黄昕,王誉雅,庄辉

北京大学医学部基础医学院

我国药物性肝损伤(DILI)的诱因主要是中草药和抗结核药,多为特异质型肝损伤。近20年来,在我国,随着新药的不断涌现,特别是非处方药种类和规模的扩大和保健品、中草药的普遍使用,DILI的发生也相应增多。DILI也是影响制药公司研发新药、药物注册审批及导致已上市药品撤市或限制销售的重要原因。

我国DILI研究概况

在美国、欧洲、日本等地,DILI是引起急性肝衰竭(ALF)的主要原因,美国11%的ALF患者是由特异质型DILI引起的。全球目前已上市的药物中有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性,其中在美国LiverTox网站(http://www.livertox.nih.gov)收录的肝损伤相关药物有近700种。中国HepaTox网站(http://www.hepatox.org)收录与肝损伤相关的药物已有400余种,DILI约占急性肝炎住院患者的10%,ALT升高的成人中,有10%~50%是由药物引起的。引起肝损伤的药物主要有以下几类:抗生素类、解热镇痛剂类、抗结核药类、神经系统疾病治疗药、消化系统疾病治疗药、麻醉药品、代谢性疾病治疗药、激素类药物等。特别强调的是中草药引起的肝损伤越来越引起重视,其所占比例近年已上升至第一位。

2015年我国第一部“药物性肝损伤诊治指南”的正式发布(中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(11): 1752-1769.),以及HepaTox网站等网络互动平台的建立,有助于提升医药专业人员和公众对DILI的认知和重视。

2015年国家科技部“十二五”科技重大专项课题“中国大陆医院住院患者DILI发生及治疗现况的回顾性流行病学研究(简称DILI-R)”正式启动,该研究对DILI在住院人群中的比例以及在普通人群中的发生率均进行了评估;对DILI的流行病学特征,包括引起DILI的可疑药物类型、临床类型、组织学特征、严重程度及转归进行了初步评价,其相应的数据正在陆续总结和发表。在此基础上,“十三五”期间,又继续进行了“中国大陆DILI多中心、前瞻性非干预性队列研究(简称DILI-P)”,该研究仍在进行中。上述2个全国范围的流行病学调查将有助于准确了解我国DILI的流行病学现况。

我国DILI发病率和构成比的评估

无论是发达国家还是发展中国家,普通人群中DILI发生率的评估确定都是比较困难的。一方面由于DILI的诊断缺乏简单可靠的方法以及可疑药物在很多情况下很难明确;另一方面,目前多数的全国性DILI流行病学调查还是主要以回顾性、横断面的大样本抽样调查为主,基于全国人口的前瞻性调查还主要集中在人口相对较少的发达国家,如法国和冰岛分别在2002年和2013年报道了以国家全体居民为研究对象的DILI前瞻性调查,结果显示该两国DILI发生率分别约为13.9/10万和19.1/10万。而对人口基数较大的国家如中美两国,目前数据主要来源仍为回顾性调查。

2015年启动的“DILI-R”结果显示,我国住院人口中DILI的构成比约为1.69‰,通过国家卫计委所公布的全国每年住院人口总数和全国人口基数来估算,我国普通人群DILI发生率应不低于24.20/10万。值得注意的是,回顾性调查往往会低估DILI的发生率,我国真实的DILI发生率可能要远远高于目前的估算值。

我国DILI的诱发药物调查

我国DILI调查开展较早,2015年“DILI-P”开展之前均为回顾性研究,主要以调查DILI病因学为主,一系列报道受到作者所在医院性质,如是综合性医院还是专科医院,是否有结核病专科等,以及样本量较小的局限,因此不可避免会存在一些偏倚,但总体来说,我国DILI的诱因主要包括抗结核类药、中草药、抗感染类药和抗肿瘤类药等,特别是中草药诱发DILI逐渐成为最主要类型。国外流行较高的APAP类DILI和膳食补充剂诱发的DILI在我国并非为主要类型。

相比上述的小范围的流行病学调查,“DILI-R”是我国严格意义上第一个全国范围的回顾性DILI调查研究,收集了全国308家医疗机构超过25 000份DILI病例资料,其初步调查显示,我国2012年-2014年DILI诱发的单一药物前3名分别为中草药(26.81%)、抗结核药(21.99%)和抗肿瘤药物(834%)。与前面的调查相比,中草药排第一位。

中草药诱发DILI

中草药诱发的DILI,国内文献主要侧重于病例的报告和总结,主要涉及:

壮骨关节丸、黄独、疳积散、复方青黛丸、克银丸、小柴胡汤、望江南、蛇莓、雷公藤、何首乌、牛黄解毒片、炒白果、六神丸、麻黄、大黄、天花粉、贯仲、蓖麻子、丹参等

中草药对肝损伤的原因主要有以下几方面:(1)用药时间过长,造成药物积累;(2)用量过大,造成中毒;(3)中药材误用、炮制煎煮不当;(4)中药材滥用、劣药等人为因素;(5)中西药不合理的联合使用等。

人群中普遍存在中草药无害及自然植物无毒的观念,这是非常错误和有害的,需要通过加强公众继续教育加以纠正。例如,吡咯双烷生物碱存在于多种药用或食用植物中,目前已分离出100余种,在土三七(菊科植物菊叶千里光的全草或根)已发现超过5种吡咯烷生物碱。雏菊茶中也富含吡咯烷生物碱。我国中医和藏医常用土三七来治疗跌打损伤、瘀积肿痛等疾患,但其对肝脏具有剂量依赖性直接毒性,已有较多导致肝窦阻塞综合征的报道,进展很快,可导致肝衰竭或后期可出现肝纤维化或肝硬化。与成分单一的处方药物相比,中草药组分复杂,很难确定究竟是何种或哪些成分引起的肝损伤。而且非处方药没有处方药物那样严格的安全评估体系,这也客观增加了中草药诱发DILI的风险。

抗结核药诱发DILI

除了中草药,我国大约20%的DILI病例被归因于抗结核药物,这与中国是世界上第二大结核病国家的国情相一致。据世界卫生组织估计,2015年我国有91.8万人(67.7%的男性和32.3%的女性)患有结核病(包括结核合并HIV感染),总发病率为67/10万,占2015年全球报告结核病例的8.65%。常见抗结核药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺均有潜在的肝毒性,并可能在抗结核化疗期间导致DILI,特别是吡嗪酰胺导致DILI的发生率明显升高,这无疑影响了抗结核治疗。另外据估计有5.7%的新结核病例是多重耐药结核菌携带者,而在经治的结核病患者中,这一比例高达26%,多重耐药性导致治疗时间延长,更易加重抗结核药物引起的DILI。值得注意的是,在以上的结核病患者中,多为男性,男女比例是2.1∶1。大多数抗结核药引起肝损伤的确切机制目前尚不清楚。

随着“十二五”和“十三五”重大专项课题“DILI-R”和“DILI-P”数据总结和发表,我国DILI研究将进入一个快速发展的阶段,也将有助于更加精确的解读我国DILI流行病学的现状。

引证本文:沈弢, 黄昕, 王誉雅, 等. 我国药物性肝损伤流行病学研究现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(6): 1152-1155.

(本文编辑:王亚南)

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